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隨著多肽及小分子藥物的蓬勃發(fā)展，對關鍵反應——縮合反應的要求日益提升，為滿足多樣化的合成需求，不斷探索和發(fā)現新型的縮合試劑應，其中5-硝基-4,6-二硫氰酸基嘧啶（NDTP，結構見下圖）是由王銳院士和孫旺盛教授首次報道其作為縮合試劑的用途，憑借其高效、溫和的反應特性，在酰胺和酯的合成中展現出巨大的應用價值。
圖1 NDTP結構式
NDTP 是一種刺激性小，反應條件溫和且高效的縮合試劑，可以在1分鐘內高效催化形成酰胺鍵和酯鍵，極大地提升了反應效率。此外，NDTP可循環(huán)利用，反應產生的副產物可通過簡單過濾進行回收，再經兩步處理重新轉化成NDTP，重復使用，顯著降低使用成本，符合綠色化學的發(fā)展理念。
圖2 NDTP回收途徑
NDTP的作用機制如下：在堿的作用下，羧酸與NDTP反應生成羧酸活化酯和?；蚯杷狨煞N活性中間體，這兩種中間體進一步與胺或醇反應，高效生成相應的酰胺和酯類化合物。
圖3 NDTP的作用機制
1. NDTP促進酰胺合成
二肽合成高效便捷
NDTP可用于多種類型的保護氨基酸和氨基酸甲酯鹽酸鹽的二肽偶聯反應，適用于非極性氨基酸、極性氨基酸及堿性氨基酸，在溫和條件下，1分鐘內以優(yōu)異的收率得到相應的二肽，且不會發(fā)生消旋化，立體選擇性好。
圖4 NDTP促進二肽合成
挑戰(zhàn)性酰胺輕松構建
對于空間位阻胺、芳胺等傳統(tǒng)方法難以高效轉化的底物，NDTP同樣表現優(yōu)異，可實現多種羧酸與復雜胺類的高效酰胺化，收率普遍在中等偏上水平。
圖5 NDTP促進挑戰(zhàn)性酰胺的合成
Fmoc-固相多肽合成
NDTP還可以應用于Fmoc-固相合成中，在Rink Amide MBHA 樹脂上，可3分鐘內完成氨基酸的偶聯，并在5-12活性肽中得以驗證，充分展現了其在固相合成中的高效性與兼容性。
圖6 NDTP用于Fmoc-固相合成
2. NDTP促進酯合成
低級醇作溶劑
在低級醇參與的酯化反應中，其可以直接作為溶劑，在NDTP參與下，與多種羧酸（如含氮雜環(huán)、二元、不飽和羧酸及多種藥物分子）進行酯化反應，收率普遍較高，但富電子芳香酸（如甲基苯甲酸）的產率較低。
圖7 NDTP促進低級醇的合成
乙腈作溶劑
高級醇參與的酯化反應中，用乙腈作溶劑，在NDTP參與下與羧酸反應形成酯鍵，其適用范圍更廣，適用于伯醇、仲醇、酚，以及內酯的高效合成，多種含羧基或羥基的藥物分子也能以良好產率完成酯化。
圖8 NDTP促進高級醇的合成
綜上， NDTP 是一種反應條件溫和、適用范圍廣泛且可循環(huán)使用的高效縮合試劑。無論是酰胺化還是酯化反應，NDTP 均表現出卓越性能，尤其在復雜底物與藥物分子的合成中展現出巨大潛力。作為一種具有重要科研價值與實際應用前景的新型縮合試劑，NDTP 為推動綠色制藥與多肽藥物發(fā)展提供了有力支撐。
蘇州昊帆生物股份有限公司（股票代碼：301393.SZ），成立于2003年，總部位于蘇州市高新區(qū)，是一家為全球醫(yī)藥研發(fā)及生產企業(yè)提供特色原料的國家高新技術企業(yè)。產品主要應用于多肽、核苷酸和醫(yī)藥合成等領域，產品范圍涵蓋特色酰胺鍵構成用縮合劑、保護劑、鏈接劑、抗體偶聯藥物用蛋白質交聯劑、分子砌塊、脂質體、磷試劑等種類。目前已累計研發(fā)生產各類產品達1500多種。
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參考文獻：
[1] NDTP Mediated Direct Rapid Amide and Peptide Synthesis without Epimerization.
DOI: 10.1021/acs.orglett.1c04258.
[2] Fast Esterification Method Mediated by Coupling Reagent NDTP.
DOI: 10.1021/acsomega.4c09365.
