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縮合反應(yīng)作為合成化學(xué)中最基礎(chǔ)且重要的反應(yīng)類型之一，是構(gòu)建碳-碳鍵和碳-雜原子鍵的核心策略，在生物大分子、藥物化學(xué)、功能材料等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。目前，已有多種從羧酸合成酯/酰胺的方法被開發(fā)出來(lái)，涉及各種化學(xué)試劑、催化劑及反應(yīng)介質(zhì)。其中，四氯化鈦（TiCl4）除用于N-保護(hù)基團(tuán)的脫除等常規(guī)應(yīng)用外，此前已被報(bào)道可用于酰胺和酯的合成，但通常需要在較高的溫度下實(shí)現(xiàn)。近年來(lái)， TiCl4介導(dǎo)的縮合反應(yīng)條件進(jìn)一步優(yōu)化，已能基本在室溫條件下實(shí)現(xiàn)酰胺和酯的合成。
Ramachandran, P. V.團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)研究了TiCl4在酰胺合成中的應(yīng)用：在室溫條件下，將羧酸溶于二氯甲烷中，加入1.0eq TiCl4，緩慢滴加4.0eq胺，反應(yīng)10min即可得到相應(yīng)的酰胺化合物。
該方法適用于脂肪族羧酸與脂肪胺或芳香胺的反應(yīng)（圖1），能以中等至良好收率得到目標(biāo)酰胺，其中，胺類化合物的親核性對(duì)反應(yīng)收率有一定的影響。
圖1 TiCl4介導(dǎo)的脂肪羧酸與胺的縮合反應(yīng)
對(duì)于芳香族羧酸，在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下合成酰胺的收率較低，研究發(fā)現(xiàn)，需要在體系內(nèi)額外加入4.0eq的吡啶，可顯著促進(jìn)酰胺的生成，收率最高可達(dá)97%（圖2）。
圖2 TiCl4介導(dǎo)的芳香羧酸與胺的縮合反應(yīng)
為確定TiCl4在反應(yīng)體系內(nèi)的作用，該團(tuán)隊(duì)通過核磁檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，提出了下述反應(yīng)機(jī)理（圖3）：TiCl4先與羧酸的羰基氧進(jìn)行配位，隨后與加入的胺形成TiCl4-胺配合物（I）并釋放出羧酸；在另一分子胺的作用下脫去質(zhì)子，形成三氯胺基鈦中間體（II），該中間體為反應(yīng)的決速步驟；然后羧酸與三氯胺基鈦?zhàn)饔蒙婶人峄罨ィ↖II）；胺進(jìn)攻活性酯發(fā)生親核加成反應(yīng)，并在額外胺協(xié)助下脫去質(zhì)子，最終得到目標(biāo)酰胺產(chǎn)物（V）。
圖3 TiCl4介導(dǎo)的酰胺縮合反應(yīng)機(jī)理
除此之外，該團(tuán)隊(duì)還基于三氯胺基鈦這一活性中間體進(jìn)行了拓展，成功實(shí)現(xiàn)了其與苯乙酮、DMF等底物的轉(zhuǎn)化，得到相應(yīng)的胺及酰胺化合物。
Leggio, A.團(tuán)隊(duì)探索了TiCl4在酯合成中的應(yīng)用：在室溫條件下，將羧酸溶于二氯甲烷中，加入3.0eq TiCl4，反應(yīng)20分鐘后，加入3.0eq伯醇，室溫反應(yīng)8-16h，即可得到相應(yīng)的酯類化合物。
該方法適用于（長(zhǎng)鏈）脂肪酸和芳香羧酸，與伯醇反應(yīng)以超70%的收率得到目標(biāo)酯（圖4），但對(duì)于位阻較大的羧酸反應(yīng)效果較差，反應(yīng)收率有所下降。
圖4 TiCl4介導(dǎo)的羧酸與伯醇的縮合反應(yīng)
對(duì)于易形成穩(wěn)定碳正離子的醇類而言，在上述條件下進(jìn)行，則會(huì)生成相應(yīng)的氯代物。研究發(fā)現(xiàn)，將反應(yīng)溶劑換成非極性溶劑正己烷，可以有效抑制碳正離子的生成，使反應(yīng)導(dǎo)向酯的形成。而酚類化合物由于活性較低，需要在甲苯回流條件下才能順利得到相應(yīng)的酯（圖5）。
該團(tuán)隊(duì)提出的酯鍵形成機(jī)理如下：羧酸與TiCl4反應(yīng)生成羧酸的活化酯中間體，然后醇/酚進(jìn)攻活性酯發(fā)生親核加成反應(yīng)，得到目標(biāo)酯類產(chǎn)物，整個(gè)過程無(wú)需堿的參與，即可順利進(jìn)行。
圖5 TiCl4介導(dǎo)的羧酸與酚和仲醇的縮合反應(yīng)
綜上所述，TiCl4介導(dǎo)的縮合反應(yīng)，為酯與酰胺的合成提供了溫和、實(shí)用的反應(yīng)途徑。其在室溫條件下即可順利反應(yīng)，操作簡(jiǎn)便，且對(duì)多種羧酸和親核試劑表現(xiàn)出良好適應(yīng)性。隨著相關(guān)研究的深入，TiCl4未來(lái)有望會(huì)在有機(jī)合成領(lǐng)域扮演越來(lái)越重要的角色。
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參考文獻(xiàn)：
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DOI: 10.3390/molecules29040777
