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近年來，隨著生物醫(yī)藥領域的飛速發(fā)展，多肽藥物憑借其獨特的優(yōu)勢，成為介于小分子藥物和大分子藥物之間的“明星分子”。然而，多肽藥物的合成一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)，如何高效、精準地連接不同的分子片段并簡化純化過程，是化學家們面臨的核心挑戰(zhàn)。
目前，多肽合成主要依賴經典液相肽合成（LPPS）和固相肽合成（SPPS），但這兩種方法均存在明顯的不足。LPPS雖然試劑利用效率較高、成本低、便于放大生產，但只能用于短肽制備，且每步反應后都需要繁瑣的分離純化。SPPS雖然操作簡單、易于自動化，但對溶劑消耗極大，且易在樹脂上積聚，在大規(guī)模生產中面臨成本高、環(huán)境負擔重等挑戰(zhàn)。此外，肽中間體的物理化學性質高度依賴于氨基酸序列，高度親脂或高度難溶的中間體會給工藝的開發(fā)帶來復雜問題。為了解決這些合成難題，開發(fā)一種既能簡化純化、又易于放大的新方法勢在必行。標簽輔助肽合成（Tag-Assisted Peptide Synthesis, TAPS）作為一種巧妙的策略應運而生。
下表為三種多肽合成方法的對比：
基本思路：通過給參與反應的原料分子臨時裝上“把手”—也就是可溶性標簽（或稱錨定分子），使肽鏈在某些溶劑中始終保持完全溶解狀態(tài)，從而順利的進行肽鏈生長，再利用標簽在特定不良溶劑中溶解度不佳的特性，使其沉淀析出，經過過濾和簡單洗滌即可高效去除多余的試劑和副產物。
這種后處理方式極大地簡化了分離流程，提升了合成的效率和產物的純度，同時避免了固相合成對特殊自動化設備的依賴，可以在傳統間歇反應器中順利運行。
那么，引入的標簽需要滿足那些條件呢？主要包括以下三點：
1. 能夠保護C端，且與N端保護基正交；
2. 能夠改善分子在有機溶劑中的溶解性，便于肽鏈生長；
3. 可以在不良溶劑中沉淀，簡化純化過程。
其工作流程通常遵循以下三步：
1. 標簽連接：合成開始時，將標簽連接到起始原料上。
2. 鏈延伸與反應：在溶液中，帶有標簽的分子進行一系列化學反應助力肽鏈延伸，經特殊設計的標簽分子具有獨特的溶解性，可以輕松與副產/原料分離，無需復雜純化。
3. 標簽移除：在合成完成后，通過特定的化學條件（如酸、堿、光照、催化劑等）將標簽干凈、高效地切除，得到目標分子。
常見的標簽種類介紹如下：
小分子疏水性標簽主要包括芐基型、二苯甲基型標簽和芴衍生化標簽，目前已經應用于商業(yè)化多肽藥物的生產。例如，使用二苯甲基型標簽合成依替巴肽時（圖1），通過“偶聯-沉淀”、“脫保護-沉淀”的循環(huán)過程，以86%的收率得到帶有保護基團的依替巴肽中間體，最終經脫去標簽并環(huán)化，得到目標產物依替巴肽，總收率63%，且無明顯的消旋現象。而采用SPPS制備該多肽，發(fā)現偶聯和脫保護的反應活性顯著降低，在肽鏈延伸過程中容易產生缺失肽。
圖1 使用二苯甲基型標簽合成依替巴肽
綜上所述，標簽輔助肽合成技術為傳統肽合成提供了一種高效、可持續(xù)且易于放大的替代方案。它充分結合了固相合成與液相合成的優(yōu)點，實現了更高的靈活性、更低的成本以及更優(yōu)的環(huán)境可持續(xù)性。相比傳統固相合成，該方法顯著減少了溶劑和試劑的消耗，后處理步驟大為簡化，且易于從實驗室規(guī)模放大至噸級生產。憑借在多肽藥物合成中的成功驗證，該技術有望推動肽類藥物向更高效、更綠色、更經濟的方向發(fā)展。
蘇州昊帆生物股份有限公司（股票代碼：301393.SZ），成立于2003年，總部位于蘇州市高新區(qū)，是一家為全球醫(yī)藥研發(fā)及生產企業(yè)提供特色原料的國家高新技術企業(yè)。產品主要應用于多肽、核苷酸和醫(yī)藥合成等領域，產品范圍涵蓋特色酰胺鍵構成用縮合劑、保護劑、鏈接劑、抗體偶聯藥物用蛋白質交聯劑、分子砌塊、脂質體、磷試劑等種類。目前已累計研發(fā)生產各類產品達1500多種。
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參考文獻：
[1] Liquid-Phase Peptide Synthesis (LPPS): A Third Wave for the Preparation of Peptides. DOI: 10.1021/acs.chemrev.2c00132.
[2] Novel diphenylmethyl-Derived Amide Protecting Group for Efficient Liquid-Phase Peptide Synthesis: AJIPHASE. DOI: 10.1021/ol302002g.
